1857年1月，李秀成联合陈玉成，率领太平军主动出击，先后攻占无为、巢县，直逼桐城。2月，太平军在桐城大败清军提督秦定三，连克桐城、舒城、六安州。随后，在捻军的协助下，李秀成继续北进，占领霍邱县，成功稳住了太平军在淮南的根据地。

然而，洪秀全却在此时犯下了一个严重的错误。他对石达开的出走心有余悸，开始大肆任用自己的亲信，排挤异己。安王洪仁发、福王洪仁达在朝中飞扬跋扈，独揽大权，李秀成等将领受到了严重的打压。

李秀成冒着被罢官的风险，向洪秀全直言进谏，要求他撤换洪仁发、洪仁达，整顿朝纲。然而，洪秀全却被权力蒙蔽了双眼，不仅没有采纳李秀成的建议，反而将他罢官。一时间，太平天国上下人心惶惶，局势更加危急。

好在，朝中还有许多有识之士，他们纷纷为李秀成求情。在众人的努力下，洪秀全终于认识到了自己的错误，将洪仁发、洪仁达降级削权，并重新起用李秀成，让他留守天京，负责长江以南的防务。

李秀成不计前嫌，再次挑起了挽救太平天国的重担。他与陈玉成紧密合作，共同抵御清军的进攻，成为了太平天国后期的中流砥柱。

1858年，清军再次集结兵力，对天京发动了猛烈的进攻。江南大营和江北大营的清军先后攻陷了溧水、句容、瓜州、镇江、浦口等地，直逼天京。

面对清军的步步紧逼，李秀成深知，想要解天京之围，必须先破江北大营。于是，他在8月邀约陈玉成等各路将领至安徽枞阳共商救援天京之计。

在枞阳会议上，李秀成与陈玉成制定了详细的作战计划。会后，陈玉成、李世贤、吴如孝等按照计划攻占庐州，而后吴如孝一部留在庐州东北一带活动牵制清军。

9月17日，陈玉成率主力到达乌衣镇，与李秀成会师。此时，德兴阿统帅的江北大营清军有一万五千余人。26日，太平军与清军在乌衣镇遭遇，李秀成和陈玉成指挥若定，带领太平军将士奋勇杀敌，一举歼敌四千余人。次日，又击败由江南来援的清军总兵冯子材部五千余人。

随后，陈玉成攻击德兴阿前军，李秀成攻打后军，前后夹击，清军大败，一万余人被歼灭，副都统乌尔恭额、台斐音保和总兵安勇、副将陈升等被杀，太平军顺利攻占浦口，再破江北大营。

浦口之战的胜利，让天京与江北的联系得以恢复，大大缓解了天京的紧张局势。然而，李秀成和陈玉成还来不及庆祝，又一场危机悄然降临。

此时，湘军李续宾和江宁将军都兴阿乘机进犯安徽。都兴阿进逼安庆，李续宾攻打庐州。安庆是太平天国在长江上游的重要据点，一旦失守，天京将危在旦夕。李秀成和陈玉成深知安庆的重要性，他们火速带兵救援。

11月15日，李续宾企图乘太平军立足未稳，派兵偷袭陈玉成军。陈玉成将计就计，设下埋伏，大败偷袭之敌。李续宾见势不妙，亲自带兵来援，却又遭李秀成率兵夹击。李续宾大败而归，逃回大营后被太平军四面包围。最终，走投无路的李续宾自缢而死。

李秀成和陈玉成乘胜收复舒城、桐城、潜山、太湖，从后包抄进攻安庆的清军。清军腹背受敌，被迫从安庆撤兵，安庆之围得解。这一战，不仅保住了安徽根据地，也保证了天京的安全，为太平天国赢得了宝贵的喘息之机。

安庆之围被解后，太平天国的局势暂时得到了稳定。然而，滁州守将李昭寿、江浦守将薛之元两名重要将领却突然降清，这让太平军的形势急转直下。

由于李昭寿和薛之元都是李秀成的部将，洪秀全对李秀成产生了猜忌，一度不让他的部队过江作战。但李秀成始终坚定地站在太平天国这一边，他不顾洪秀全的猜忌，坚持与清军激战，用实际行动证明了自己的忠心。

李秀成的忠诚和努力最终得到了洪秀全的认可。为了表彰他的忠心，洪秀全晋封李秀成为忠王，并亲自用红缎书写“万古忠义”四个大字送给他。从此，李秀成成为了天京事变后继洪仁玕、陈玉成第三个被封王的太平军将领。

1860年，清军再次加强了对天京的围困，江南大营的清军同时封锁了天京东、南、西三个方向及江面。为了解救天京，李秀成依照洪仁玕“围魏救赵”之策，率军于3月19日攻占杭州。清廷得知杭州失陷，大惊失色，急令江南大营调兵救援。

李秀成见清军中计，迅速撤出杭州，回军救援天京。太平军集结了十余万大军，兵分五路，在李秀成的指挥下对江南大营发起总攻。天京城内守军也同时出击，内外夹攻，一举将围困天京七八年之久的江南大营摧毁。