玛格丽特作为摄政王，试图维护查理的权利和地位，因此她与法国发生了战争，努力争取弗兰德的独立和控制权。

最终，法国在1528年放弃了对弗兰德的声索，这对查理的统治是一个重要的胜利。

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在1515年至1523年期间，查理在低地国家的统治还面临弗里斯兰农民（Frisian peasants）的叛乱。

叛军最初取得了一些成功，但之后经历了一系列失败，剩余的领导者于1523年被抓捕并处决。

查理通过兼并图尔奈（Tournai,）、阿图瓦（Artois）、乌得勒支（Utrecht）、格罗宁根（Groningen）和古尔德斯（Guelders）来扩大勃艮第领土。

低地国家曾由查理的勃艮第祖先统一，但名义上属于法国或神圣罗马帝国的封地。

查理最终赢得了古尔德斯战争（Guelders Wars），将所有省份统一在他的统治下，最后一个是古尔德斯公国（Duchy of Guelders）。

在1549年，查理颁布了《实用主义制裁》（Pragmatic Sanction），宣布低地国家是一个统一的实体，作为其家族的继承领地。

低地国家在帝国中占有重要地位。

对于查理五世来说，它们是他的家乡，是他出生和度过童年的地方。

由于贸易和工业以及该地区城市的财富，低地国家也为帝国国库带来了可观的收入。

在查理的统治期间，勃艮第领土通常忠诚于他。

由于查理要求缴纳重税，重要城市根特在1539年爆发叛乱。

然而，叛乱并没有持续多久，因为查理在阿尔巴第三公爵费尔南多·阿尔瓦雷斯·德·托莱多 （Fernando álvarez de Toledo） 的增援下，军事反应迅速，让根特的叛乱得到平息。